Project information
Mitochondrial transcription as a therapeutic target in high-risk neuroblastoma

Neuroblastom (NB) je maligní embryonální nádor zodpovědný za 15 % úmrtí na onkologická onemocnění u dětí. Klíčovým prognostickým znakem NB je zvýšená exprese onkogenních transkripčních faktorů rodiny MYC, jež definuje nádory vysokého rizika. Až u poloviny těchto NB dostupná léčba selhává a onkoproteiny MYC proto dlouhodobě představují atraktivní terapeutický cíl. Možnosti přímého farmakologického zacílení však zůstávají velmi omezené a vývoj klinicky relevantní léčby NB vysokého rizika se nyní upírá k nalezení alternativních přístupů inhibice MYC. To je i předmětem předkládaného projektu, jehož cílem je prozkoumat inovativní strategii nepřímé inhibice MYC skrze nově popsaný mechanismus mitochondriální syntetické letality.

Předchozí výsledky laboratoře, včetně mé bakalářské práce, prokázaly, že inhibice mitochondriální translace vede v důsledku aktivace retrográdní stresové signalizace ke snížení hladin MYC a indukci selektivní apoptózy u buněk NB. Popsané synteticky letální efekty odhalily, že buňky NB s nadměrnou aktivitou MYC jsou závislé na účinné regulaci exprese mitochondriálního genomu, což naznačuje další zranitelná místa. Očekáváme, že obdobné účinky mohou být vyvolány na úrovni mitochondriální transkripce zablokováním mitochondriální RNA polymerázy (POLRMT), pro níž jsou nyní k dispozici první vysoce specifické inhibitory (IMT1, IMT1B).

Projekt tedy staví na originální hypotéze a představuje unikátní příležitost k řešení vysoce aktuálního tématu – posouzení inhibice mitochondriální transkripce jako nového cíle syntetické letality u NB řízených MYC. Analyzovány budou jak účinky farmakologické inhibice, tak genetického umlčení POLRMT pro ověření selektivního účinku inhibitorů. Jedinečnost projektu spočívá ve využití nových validovaných modelů NB s genovou expresí regulovatelnou kumátem, induktorem bez nežádoucích mitochondriálních účinků typických pro dosavadní systémy. Tyto modely umožní provést první skutečně objektivní analýzy účinků inhibitorů POLRMT v závislosti na hladinách onkoproteinů MYC, včetně srovnání vůči námi charakterizovaným přístupům inhibice mitochondriální translace.

Výstupem projektu bude robustní analýza mitochondriální transkripce jako potenciálního cíle syntetické letality. Výsledky této analýzy mohou být podkladem pro vývoj dalších léčiv a nových strategií, které by umožnily efektivnější léčbu nejagresivnějších forem NB.