Léčba chronické lymfocytární leukémie (CLL) v posledních letech prošla významnou transformací – od klasické chemoterapie, přes imunoterapii až po cílenou léčbu, zaměřenou hlavně na inhibici signální dráhy B buněčného receptoru či anti-apoptickou Bcl-2 signalizaci. Přes dílčí úspěchy i v případě pacientů s agresivní formou onemocnění, kteří často vykazovali rezistenci vůči standardní léčbě, však nadále ani tento přístup neposkytuje možnost trvalé remise a kompletní vyléčení choroby. Naopak nutnost dlouhodobé léčby často vede k vedlejším projevům spojených s toxicitou těchto látek či k vývoji rezistence, které následně vyžadují změnu léčebného postupu. Z tohoto důvodu je nezbytné rozšířit spektrum terapeutických cílů pro léčbu CLL.
V naší laboratoři se podařilo identifikovat novou signální dráhu, která se podílí na rozvoji CLL – dráhu Wnt/planární buněčné polarity (PCP; Kaucka et al., 2013). Jak název vypovídá, Wnt/PCP dráha v tomto případě reguluje polaritu a migraci leukemických B-lymfocytů, jejich infiltraci do lymfoidních orgánů a interakci s mikroprostředím nezbytnou pro jejich proliferaci a progresi onemocnění.
Inhibice této signální dráhy na úrovni receptorů či „downstream“ komponent tyto procesy účinně blokuje, jak jsme již dříve ukázali in vitro. Nabízí se tedy možnost využít inhibice PCP dráhy pro léčbu CLL. V této práci se zaměřujeme na výběr a preklinické testování vhodného inhibitoru kasein kinázy 1 (casein kinase 1,CK1), klíčové komponenty Wnt/PCP dráhy. Vůbec poprvé zde na modelu spontánního vývoje leukémie (transgenní myší linie Eμ-TCL1) ukazujeme, že inhibice CK1 zpomaluje vývoj a progresi onemocnění a signifikantně prodlužuje přežití myší. Naše práce tak poskytuje proof-of-concept, že inhibice CK1 je inovativní léčebnou strategií, která může v budoucnu fungovat jako vhodná alternativa k současným terapiím. Projekt GAMU bude použit k analýze primárních vzorků CLL buněk izolovaných z krve pacientů. Tato rozsáhlá funkční analýza chování primárních buněk po CK1 inhibici a její následná korelace s klinickými daty je chybějícím dílkem, který povede k publikaci manuskriptu ve špičkovém časopisu v oboru hematoonkologie (v současnosti komunikován s časopisem Leukemia, #1 in Hematology,IF 12,104). Jako zásadní vnímáme i to, že publikace v prestižním časopise je nezbytným krokem na cestě dovést CK1 inhibitory až ke klinickému testování u CLL pacientů.

Publications